Melasma: tratamentos alternativos à hidroquinona

Melasma é uma condição adquirida e recorrente, caracterizada pela hiperpigmentação de áreas da pele, que ocasionam o surgimento de manchas escuras bem delimitadas, de tamanhos variáveis e de formas irregulares.

A hiperpigmentação da pele ocorre devido à produção exacerbada de melanina, induzida por melanócitos mais ativos e pode surgir, principalmente, nas regiões da face, mas também no colo, no pescoço e nos antebraços.

De acordo com suas características histológicas e por meio da lâmpada de Wood e dermatoscopia, os melasmas podem ser classificados em 3 tipos:

  • Melasma epidérmico: quando o acúmulo de melanina ocorre na epiderme;
  • Melasma dérmico: quando o acúmulo de melanina ocorre na derme, onde encontram-se as glândulas sebáceas e sudoríparas, terminações nervosas e vasos sanguíneos;
  • Melasma misto: quando o acúmulo de melanina localiza-se tanto na epiderme como na derme. 

Por localizarem-se em regiões perceptíveis, o melasma tem grande potencial de impactar negativamente a autoestima dos pacientes. As manchas escurecidas interferem visivelmente na estética e afetam diretamente a vida profissional e afetiva, provocando o afastamento social que pode prejudicar a qualidade de vida das pessoas. 

Possíveis causas do melasma

Apesar das causas para o surgimento do melasma não serem totalmente esclarecidas, sabe-se que esta condição é mais frequente em mulheres com idades entre 20 e 50 anos e em pessoas com tons de pele mais escuros.

O que se sabe até o momento é que a exposição à radiação ultravioleta, raios x, microondas, infravermelho e raios gama podem estimular a atividade dos melanócitos e a consequente melanose em pessoas com predisposição genética.

Estudos recentes sugeriram a ação da radiação emitida por telas de computadores, tablets, celulares, TVs, raios laser e lâmpadas fluorescentes no desenvolvimento do melasma. Além disso, o aumento da vascularização dérmica, a expressão de fatores angiogênicos, os fibroblastos, queranócitos e mastócitos, também, teriam papel na formação dos melasmas.

No entanto, existem outros fatores de riscos associados ao desenvolvimento do melasma: disfunções da tireóide; uso de cosméticos que podem irritar a pele; medicações para tratar hipertensão ou epilepsia; alterações hormonais causadas pela gravidez, pelo uso de anticoncepcionais orais ou por terapia de reposição hormonal.    

Para o diagnóstico, deve-se descartar a hiperpigmentação na pele decorrente de doenças inflamatórias prévias ou outras condições como dermatite, acne ou eczema. É importante lembrar, também, que alguns medicamentos, como tetraciclina, ciclofosfamida e cloridrato de amiodarona podem provocar manchas escurecidas, porém de características assimétricas.

Nesse sentido, o diagnóstico deve ser realizado com base no levantamento do histórico pessoal e familiar do paciente para analisar os fatores de risco associados ao melasma, além da investigação das manchas, de sua área de extensão e da severidade das lesões. Em casos extremos, deve-se solicitar biópsia.

Tratamentos para melasma

Os tratamentos mais comumente usados consistem em aplicações de agentes clareadores, Luz Intensa Pulsada (IPL) e tratamentos a laser. Entretanto, esses métodos costumam apresentar resultados insatisfatórios e efeitos colaterais significativos, como hipopigmentação ou escurecimento do melasma. Além disso, as pesquisas mostram resultados conflitantes e inconsistentes para esses tratamentos.

Dentre os produtos tópicos, a hidroquinona é tratamento padrão ouro e o mais utilizado nos casos de melasma, sendo também combinada com tretinoína e corticosteroides. Porém, estudos indicam que seu uso em longo prazo pode causar danos à pele, como o desenvolvimento de dermatites e ocronose exógena, quando utilizada sem fotoproteção.

Neste contexto, é desejável que estudos para novos tratamentos sejam conduzidos por meio de ensaios clínicos controlados, randomizados e cegos.

Um estudo clínico controlado por placebo foi realizado por Campuzano-Garcia e colaboradores (2019) e forneceu a primeira evidência do papel da DNA metiltransferase no melasma.

O estudo indicou que a metilação do DNA pode estar envolvida no excesso de pigmentação e o tratamento com filtro solar combinado com niacinamida a 4% ou ácido retinóico a 0,05% conseguiu reduzir a metilação e, por consequência, houve a redução das alterações celulares que desencadeiam a hiperpigmentação, promovendo a melhora clínica do melasma.

Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, realizada por Austin e colaboradores (2019), avaliou tratamentos tópicos para melasma. No total, 35 ensaios clínicos randomizados originais foram selecionados para o estudo.

Dentre as composições utilizadas como tratamento tópico, a cisteamina e o ácido tranexâmico são recomendadas para o tratamento do melasma.

Zhang e colaboradores (2019) testaram um creme composto por camélia da China (1%), sanchi (0,5%), óleo de Prinsepia utilis (0,5%) e Portulaca oleracea (1%). O ensaio clínico foi randomizado, duplo cego e controlado por um creme sem ingredientes ativos, usado como placebo, e outro creme à base de arbutina, como controle adicional.

Os pacientes foram distribuídos em três grupos, sendo que o grupo A recebeu tratamento com o creme de ervas, o grupo B recebeu o creme placebo e o grupo C foi tratado com o creme de arbutina. Os cremes foram administrados duas vezes ao dia por um total de 12 semanas. Foram avaliados a cada quatro semanas os Índices de Severidade e Área do Melasma (MASI), Índice de Melanina (MI), Índice de Eritema (EI), a densidade de células inflamatórias e os eventos adversos.

O estudo concluiu que o uso do creme de ervas reduziu significativamente os escores do MASI e EI, bem como a densidade de células inflamatórias após 12 semanas de tratamento. Além disso, não foram observadas reações adversas, sendo o creme um tratamento aparentemente seguro e eficaz para ser usado em pacientes com melasma.

A administração de ácido tranexâmico (TA) por via oral, tópica ou injetável, apesar de controversa, mostra-se cada vez mais como uma opção de tratamento.   

Desde a década de 1980, o TA tem se mostrado eficaz no tratamento de pacientes com melasma, apesar da falta de consenso em relação ao uso para este fim. Trata-se de um agente hemostático, derivado sintético da lisina.

Acredita-se que sua ação seja inibir a atividade da tirosinase epidérmica do melanócito. Dessa forma, ocorreria o bloqueio da interação entre melanócitos e queratinócitos por meio da supressão do sistema plasminogênio. Além disso, seria capaz de reverter o aumento da vascularização associada ao melasma.

Zhang e colaboradores (2018) realizaram uma meta análise para avaliar a eficácia e a segurança do uso do TA no tratamento de melasma em adultos.

Os critérios de inclusão desta meta análise foram:

  • ensaios clínicos randomizados (16), estudos de coorte (3) e (2) estudos de caso-controle;
  • uso do tratamento com TA administrado isoladamente ou em combinação com outros tratamentos;
  • uso do Índice de Severidade e Área do Melasma (MASI), Índice de Melanina (MI) e Índice de Eritrema (EI) como medidas de resultado para avaliação do melasma.

Foram elegíveis 21 estudos, entre 2006 e 2018, totalizando 1563 pacientes com melasma cujos períodos de tratamentos variaram entre 8 a 12 semanas. Os delineamentos de pesquisas incluíram 16 ensaios clínicos randomizados, três estudos de coorte e dois estudos de caso-controle.

Os tratamentos de rotina associados com o TA que fizeram parte dos protocolos estudados pela meta análise foram os usos de Hidroquinona a 4%, Luz Intensa Pulsada e Q-switched Yag – Neodímio (QS Nd : YAG) de 1064 nm.

A meta análise indicou que o uso oral, tópico e injetável do TA, isolado ou combinado com tratamentos de rotina, parece ser uma estratégia promissora no tratamento do melasma em adultos. Sua aplicação, em doses diárias que variaram entre 500 mg e 700 mg, foi associada à redução nos escores do MASI e MI quando feita a comparação pré e pós tratamento. Não houve efeito significativo no EI.

Em 10 estudos foram apontados o aparecimento de efeitos colaterais leves e transitórios:

  • Administração oral: eritema, desconforto epigástrico, azia, náusea, dores abdominais, oligomenorréia, erupção cutânea, mialgia, dores de cabeça;
  • Administração tópica: eritema, irritação na pele, xerose e descamação;
  • Administração injetável: eritema e edema transitório no local da aplicação.

Sabe-se que o TA tem ação antifibrinolítica e quando usada em tratamento hemostático com prescrições de 1000 mg, três vezes ao dia, pode ocasionar efeitos colaterais como trombose venosa profunda, embolia pulmonar e infarto agudo do miocárdio.

Entretanto, os estudos indicam que seu uso no tratamento do melasma é seguro e não causa eventos tromboembólicos devido as baixas dosagens indicadas para este fim, por volta de 250 mg, prescritas duas vezes ao dia. De qualquer forma, para aumentar ainda mais a segurança, sugere-se que o especialista avalie o histórico pessoal e familiar do paciente para obter mais informações sobre possíveis fatores de risco para tratamento com TA.

É preciso realizar mais estudos clínicos controlados e randomizados, com tamanhos de amostras adequados estatisticamente para identificar a dose ideal e a duração do tratamento. Apesar disso, os resultados preliminares apontam para o uso seguro e eficaz no tratamento do melasma com o TA.

Devido às características do melasma, recomenda-se o uso de proteção solar de amplo espectro na tentativa de evitar o desenvolvimento, agravamento ou a reincidência das lesões.

Deve-se ter atenção com tratamentos clareadores e só realizar a aplicação de agentes como peeling ou laser, com a orientação médica para evitar o aparecimento de efeitos colaterais.

Referências bibliográficas

Zhang, L.; Tan, W.; Fang, Q.; Zhao, W.; Zhao, Q.; Gao, J.; Wang, X. Tranexamic Acid for Adults With Melasma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2018 Nov 6;2018. Disponível em: < https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/1683414/  >.  

Campuzano-García, A. E.; Torres-Alvarez, B.; Hernández-Blanco, D.; Fuentes-Ahumada, C.; Cortés-García, J. D.; Castanedo-Cázares, J. P. DNA Methyltransferases in Malar Melasma and Their Modification by Sunscreen in Combination with 4% Niacinamide, 0.05% Retinoic Acid, or Placebo. BioMed Research International. 2019. Disponível em: < https://www.hindawi.com/journals/bmri/2019/9068314/  >.

Zhang, Q.; Tu, Y.; Gu, H.; Sun, D.; Wu, W.; Man, M.; Chen, H.; Liu, H.; Ma, X.; He, L.; A cream of herbal mixture to improve melasma. Journal of Cosmetic Dermatology. Volume18, Issue6, 2019. Disponível em: < https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jocd.12938 >.

Austin, E.; Nguyen, J.K.; Jagdeo, J. Topical Treatments for Melasma: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J Drugs Dermatol. 2019. 1;18(11). Disponível: < https://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961619P1156X  >.

Bronzina, E.; Clement, A.; Marie, B.; Fook Chong, K. T.; Faure, P.; Passeron, T. Efficacy and Tolerability on Melasma of a Topical Cosmetic Product Acting on Melanocytes, Fibroblasts and Endothelial Cells: A Randomized Comparative Trial Against 4% Hydroquinone. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 34(4):897-903. Disponível em: < https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdv.16150 >.

Sobre o autor:

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CRM-SP: 156490 / RQE: 65521. Médica pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/EPM). Residência Médica em Dermatologia pela UNIFESP. Pós-Graduação em Dermatologia Oncológica pelo Instituto Sírio Libanês (SP). Fellow em Tricologias, Discromias e Acne pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Pós-Graduação em Pesquisa Clínica pela Harvard Medical School – EUA (Principles and Practice of Clinical Research).

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